Diabetes Mellitus tipo 2

¿Cuáles son los criterios diagnósticos de la diabetes?

• Glucemia al azar ≥200 mg/dl en presencia de síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia o pérdida de peso inexplicada).
• Glucemia en ayunas (al menos durante 8 horas) ≥126 mg/dl.
• Glucemia ≥200 mg/dl a las 2 horas tras la sobrecarga oral con 75 gr de glucosa (SOG).
• Hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥6,5%.

En las tres últimas opciones es necesario confirmar el diagnóstico con una nueva determinación de glucemia en ayunas, sobrecarga oral de glucosa o hemoglobina glucosilada. Para realizar la confirmación es preferible repetir el mismo test que se utilizó en la primera ocasión. La glucemia se determinará en plasma venoso por métodos enzimáticos y la HbA1c siguiendo un método trazable al de la International Federation of Clinical Chemistry (ADA, 2014; WHO, 2011; International Expert Commeette, 2009; Jeppsson JO, 2002). No se podrá utilizar la HbA1c como test diagnóstico en pacientes con anemia o hemoglobinopatía (Ziemer DC, 2010; Cowie CC, 2010).
 
Cuando los niveles de glucemia de un paciente se encuentran elevados pero no alcanzan las cifras diagnósticas de diabetes, se clasifica como:

• Glucemia basal alterada (GBA): paciente con niveles de glucemia en ayunas entre 100-125 mg/dl, según la Asociación Americana de diabetes (ADA, 2014); y entre 110-125 mg/dl para la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO, 2011).
• Intolerancia a la glucosa (ITG): pacientes con niveles a las 2 horas de la SOG entre 140-199 mg/dl (ADA, 2014; WHO, 2011).
• Riesgo elevado de desarrollar diabetes: pacientes con HbA1c entre 5,7-6,4% (ADA, 2014).

En los tres casos es preciso confirmar el diagnóstico realizando una segunda determinación. La GBA, la ITG y la HbA1c entre 5,7-6,4 confieren un riesgo elevado de desarrollar diabetes tipo 2, y también poseen un riesgo cardiovascular aumentado (DECODE, 2001; Zhang X, 2010; Selvin E, 2010; Heianza Y, 2011). Se ha demostrado que modificaciones en el estilo de vida (dieta, suplementos de aceite de oliva virgen extra y frutos secos (no salados), ejercicio y control del peso) reducen este riesgo y también la proporción de pacientes que evolucionan a diabetes (Eriksson KF, 1991; Diabetes Prevention Program, 2002; Lindstrom J, 2006; Li G, 2008; Salas-Salvadó J, 2014). Este efecto también se ha observado con el uso de fármacos (metformina, acarbosa, orlistat, pioglitazona e insulina), aunque en menor medida que con los cambios en el estilo de vida (Diabetes Prevention Program, 2002; Chiasson JL, 2002; Torgerson JS, 2004; DeFronzo RA, 2011; The Origin, 2012).

Por lo tanto el objetivo en estos pacientes es conseguir pérdidas de peso (5-10% del peso corporal) y la realización de actividad física moderada (al menos 30 minutos al día). La metformina (1.700 mg/día) es el único fármaco recomendado en prevención, reservándose su uso para aquellos pacientes con ITG o antecedentes de diabetes gestacional con un IMC (índice de masa corporal) mayor de 35 kg/m², menores de 60 años y que no han respondido a las medidas higiénico-dietéticas (ADA, 2014).

Algoritmo diagnóstico de diabetes

Algoritmo diagnóstico de diabetes
(ADA, 2014)

¿Existe alguna estrategia de diagnóstico precoz de la diabetes?

Aunque por ahora no existe ningún estudio que demuestre los beneficios de una estrategia para el diagnóstico precoz de la diabetes tipo 2 en individuos asintomáticos, parece evidente la necesidad de la búsqueda de nuevos casos entre las personas de alto riesgo, mediante un cribaje oportunístico en la consulta (ADA, 2014).

Criterios de cribado: determinación de la glucemia plasmática en ayunas:

• Cada 3 años en mayores de 45 años.
• Anualmente, y a cualquier edad, en población de riesgo de diabetes: personas con un IMC >25 kg/m² y al menos uno de los siguientes:
  • Antecedentes familiares de diabetes (en 1er grado).
  • Antecedentes personales de diabetes gestacional y/o fetos macrosómicos (>4 kg de peso al nacer).
  • Diagnóstico previo de ITG, GBA o HbA1c ≥5,7.
  • Etnias de alto riesgo.
  • Sedentarismo.
  • Antecedentes personales de enfermedad cardiovascular.
  • Dislipemia (HDL <35 y/o TG >250).
  • Hipertensión arterial (HTA).
  • Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans.

¿Qué hacer cuando diagnosticamos un paciente de diabetes?

Valoración inicial del paciente:

• Descartar diabetes tipo 1 o secundaria. La determinación de anticuerpos contra el ácido glutámico decarboxilasa (anti GAD) ha demostrado ser útil en el diagnóstico de la diabetes tipo1 de inicio lento en el adulto (tipo LADA). Estaría indicada su determinación en diabéticos adultos no obesos y de rápida progresión. 
• Preguntar por antecedentes familiares de diabetes y enfermedad cardiovascular precoz.
• Determinar la presencia de otros factores de riesgo, especialmente los cardiovasculares: tabaquismo, hipertensión, obesidad y dislipemia.
• Valorar el grado evolutivo de la diabetes: presencia de complicaciones crónicas.
• Interrogar acerca del uso de medicamentos, sobre todo de aquellos que puedan influir sobre los niveles de glucemia (corticoides, diuréticos, betabloqueantes, neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, antiretrovirales, inmunosupresores o anabolizantes).
• Conocimientos y valores del paciente acerca de la enfermedad y su tratamiento. Analizar su actividad física, dieta, y el entorno familiar y social para determinar las posibilidades de actuación.
• Examen de la función tiroidea mediante palpación y determinación de TSH en mujeres mayores de 50 años y/o con dislipemia.
• Examen de la boca y de la piel.

Nota: el resto de la anamnesis, exploración física y pruebas complementarias que se deben hacer en el momento del diagnóstico figuran en el epígrafe sobre frecuencia y contenido de las visitas.

Fijación de objetivos iniciales de control de acuerdo con el paciente
En principio deberíamos intentar conseguir que la HbA1c se encuentre en valores alrededor o por debajo del 7%, dado que se ha demostrado que mediante el estricto control glucémico se reducen las complicaciones microvasculares (UKPDS 33, 1998), y a largo plazo, también las macrovasculares (Holman RR, 2008). Sin embargo dependiendo de las características de los pacientes el objetivo de control puede ser diferente (Ismail-Beigi F, 2011; Inzucchi SE, 2012).

Tabla 1. Objetivos individualizados según edad, duración de la diabetes y presencia de complicaciones o comorbilidades.(Alemán JJ, 2014)
Edad	Duración de la diabetes mellitus, presencia de complicaciones o comorbilidades	HbA1c objetivo
≤65 años	Sin complicaciones o comorbilidades graves	<7,0%*
	>15 años de evolución o con complicaciones o comorbilidades graves	<8,0%
66-75 años	≤15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves	<7,0%
	>15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves	7,0-8,0%
	Con complicaciones o comorbilidades graves	<8,5%**
>75 años		<8,5%**
Basado en: Ismail-Beigi F, 2011. * Puede plantearse un objetivo de HbA1c ≤6,5% en los pacientes más jóvenes y de corta evolución de la diabetes en tratamiento no farmacológico o con monoterapia. ** No se debe renunciar al control de los síntomas de hiperglucemia, independientemente del objetivo de HbA1c.

Control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV)
Dentro de los objetivos de control tiene especial importancia el control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), porque aproximadamente el 65% de los diabéticos fallecen a consecuencia de una enfermedad CV, en parte debido a la propia diabetes (el riesgo CV se multiplica por dos en hombres y por cuatro en mujeres), pero también debido a su frecuente asociación con otros FRCV como son la HTA, la dislipemia y la obesidad.

En múltiples estudios ha quedado demostrado que los diabéticos presentan un RCV elevado (Vaccaro O, 2004; Juutilainen A, 2005; Whiteley L, 2005; Natarajan S, 2005; Schramm TK, 2008; Bulugahapitiya U, 2009), por lo que se recomienda actuar agresivamente sobre todos los FRCV, persiguiendo los mismos objetivos de control que en prevención secundaria (Collins R, 2003; Colhoun HM, 2004; Gæde P, 2008).

Tabla 2. Objetivos de control en la DM2. (Modificado ADA, 2014)
	Objetivo de control
HbA1c (%)	<7
Glucemia basal y prepandrial*	70-130
Glucemia posprandial*	<180
Colesterol total (mg/dl)	<185
LDL (mg/dl)	<100
HDL (mg/dl)	>40 H; >50 M
Triglicéridos (mg/dl)	<150
Presión arterial (mmHg)	<140/90
Peso (IMC= Kg/m2)	IMC <25
Cintura (cm)	<94 H; <80 M
Consumo de tabaco	No
(*) Glucemia capilar. La postprandial se determinará entre 60-120 minutos tras la ingesta.

Algoritmo de manejo terapéutico individualizado de la diabetes tipo 2

Algoritmo de manejo terapéutico
(Alemán JJ, 2014)
arGLP1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; F: fármacos; FG: filtrado glomerular; GME: glucemia media estimada; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; IMC: índice de masa corporal; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; Met: metformina; Pio: pioglitazona; Repa: repaglinida; SU: sulfonilureas.

El tratamiento personalizado es actualmente el paradigma en el abordaje terapéutico de la diabetes tipo 2. En la toma de decisiones, los clínicos han de atender a las características particulares de la enfermedad, la comorbilidad, las preferencias del paciente y los recursos disponibles.

El algoritmo de la redGDPS ofrece dos opciones de entrada: según cifras de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y según la situación clínica predominante (insuficiencia renal, edad avanzada y obesidad), que ayudan a escoger las opción más adecuada en cada caso, de manera que se hará un tratamiento más personalizado.

Dependiendo de las cifras de HbA1c se recomienda actuar de forma diferente si su valor inicial es menor del 8%, está entre el 8 y el 10% o si es mayor del 10%.
 

• Si la HbA1c es menor del 8%: se comenzará el tratamiento solo con modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicio). Si en 3-6 meses no se consigue alcanzar el objetivo terapéutico propuesto, se recomienda la introducción de la metformina titulando progresivamente la dosis hasta alcanzar una dosis de 2 gramos al día (o la máxima tolerada). En caso de intolerancia o contraindicación a la metformina, se optará por una sulfonilurea (gliclazida o glimepirida) o un inhibidor de la DPP-4. Si con la monoterapia no se consigue el objetivo, se combinará la metformina con una sulfonilurea, un inhibidor de la DPP-4 u otro fármaco oral, dependiendo de las características del paciente. Si con la doble terapia oral tampoco se alcanza el objetivo, se añadirá un tercer fármaco oral, insulina basal o un agonista de los receptores del GLP-1.
• Si la HbA1c está entre el 8 y el 10%: se iniciará el tratamiento con cambios en el estilo de vida y metformina en pacientes asintomáticos, o con una dosis de insulina basal y metformina si el paciente está muy sintomático.
• Si la HbA1c es mayor del 10%, y el paciente está muy sintomático o si hay pérdida de peso reciente, es preferible comenzar con una dosis de insulina basal asociada a metformina. En pacientes con pocos síntomas, se puede probar desde el inicio con dos fármacos (metformina y una sulfonilurea o un inhibidor de la DPP-4).

En el caso de que el paciente presente un condicionante clínico (insuficiencia renal, edad avanzada u obesidad) la elección de los fármacos para el tratamiento se realizará de un modo diferente.
 

• En pacientes con insuficiencia renal grave (filtrado glomerular menor de 30 ml/min): dado que existe contraindicación para el uso de la metformina, las sulfonilureas, los inhibidores del SGLT-2 y los agonistas de los receptores de la GLP1, el fármaco de primera elección sería un inhibidor de la DPP-4 (con o sin ajuste de dosis dependiendo del que se vaya a utilizar). Otra alternativa sería la repaglinida, sin embargo debido al mayor riesgo de hipoglucemias que provoca y a su posología incómoda (3 tomas diarias) es preferible el inhibidor de la DPP-4. La pioglitazona presenta un perfil de seguridad peor, por lo que se considera de segunda línea. Como tercer fármaco el preferible es la insulina.
• En pacientes con una edad superior a los 75 años o en el paciente frágil: debido a que en este grupo de pacientes existe un riesgo elevado de hipoglucemia, es preferible utilizar un inhibidor de la DPP-4 en el segundo escalón. Además en este grupo de pacientes se debe prestar especial atención a una posible alteración de la función renal dada su elevada frecuencia.
• En pacientes con obesidad grado 2 (IMC >35 kg/m²): en este supuesto se ha optado en el segundo escalón en asociación a la metformina por un agonista de los receptores del GLP-1 o un inhibidor del SGLT-2 porque ambos se asocian a pérdida de peso. En estos pacientes se debe considerar además la posibilidad de cirugía bariátrica.

Puntos clave del manejo farmacológico de la diabetes:
 

• Metformina es el fármaco de primera elección tanto en pacientes obesos como con normopeso.
• Cuando se requiere tratamiento combinado por inadecuado control la asociación sulfonilurea + metformina es la que presenta mayor experiencia de uso y menor coste. 
• La triple terapia oral es una alternativa a la insulinización.
• La asociación de metformina con insulina nocturna es la pauta de insulinización de primera elección.
• En pacientes con mal control con insulina se debe añadir metformina si no hay contraindicación.

Intervención terapéutica en la diabetes tipo 2

Dado que la diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva, será preciso modificar el tratamiento de los pacientes a lo largo de su evolución de una manera escalonada. Si los objetivos glucémicos individualizados no se alcanzan en 3-6 meses, se debe intensificar la intervención para maximizar sus beneficios y avanzar al siguiente nivel de terapia.

Dieta:

• Cantidad de calorías adecuada a la actividad física, edad, sexo y situación ponderal.
• Composición adaptada según presencia de factores de riesgo (HTA, dislipemia) o complicaciones macro y microvasculares. En general se recomienda que entre un 45-65% del total de calorías de la dieta sean hidratos de carbono, 10-35% proteínas y 20-35% grasas (evitar ácidos grasos trans y reducir los saturados <7%). En pacientes que reciben insulina rápida con las comidas es conveniente ajustar la dosis en función de las raciones de hidratos de carbono consumidas, por lo que los pacientes deben aprender a cuantificarlas (ADA, 2014).
• Es recomendable el consumo de cereales integrales, alimentos ricos en fibra vegetal, aceite de oliva virgen extra y frutos secos (no salados) (Estruch R, 2013).
• Se pueden permitir consumos moderados de alcohol con las comidas (máximo 2 unidades al día).
• En un ensayo clínico a largo plazo no se observaron diferencias en la reducción de morbi-mortalidad cardiovascular tras un tratamiento intensivo en comparación con uno convencional sobre los cambios en el estilo de vida (Look AHEAD, 2013).

Actividad física:

• Valorar la que realiza habitualmente y adaptar las recomendaciones a sus posibilidades y preferencias.
• Considerar los riesgos que puede suponer sobre las complicaciones (cardiopatía isquémica, neuropatía, retinopatía, hipoglucemias, etc.).
• Se recomienda realizar ejercicio aeróbico de intensidad moderada (50-70% de la frecuencia cardíaca máxima: 220 menos la edad en años), dependiendo de la situación basal de cada persona durante al menos 30 minutos y como mínimo 5 días a la semana (ADA, 2014).

Farmacoterapia:

En la actualidad se dispone de ocho grupos de antidiabéticos (además de la insulina) que poseen los siguientes mecanismos de acción:

• Estimulan la secreción de insulina: sulfonilureas, secretagogos de acción rápida (glinidas), inhibidores de la DPP-4 (dipeptidil peptidasa IV) y análogos del GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
• Disminuyen la resistencia a la insulina: biguanidas y glitazonas.
• Reducen o enlentecen la absorción de la glucosa: inhibidores de las α-glucosidasas.
• Inhiben la reabsorción de glucosa a nivel renal: inhibidores de la SGLT-2 (cotransportador de sodio y glucosa tipo 2).

 
1. Biguanidas [metformina]
Inhibe la neoglucogénesis hepática. Es el fármaco inicial de elección en todos los pacientes con diabetes tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicación). No produce aumento de peso, reduce de manera significativa las complicaciones macrovasculares y es el único antidiabético que ha demostrado una reducción de la mortalidad (UKPDS 34, 1998; Holman RR, 2008). Su efecto secundario más frecuente es la diarrea que se produce en torno a un 30% de los pacientes, la cual es dosis-dependiente y suele ser transitoria al inicio del tratamiento, por lo que se recomienda iniciarlo titulando progresivamente la dosis. Otros efectos secundarios menos frecuentes son nauseas, vómitos, dolor abdominal y pérdida apetito. No produce hipoglucemia en monoterapia aunque puede agravar la producida por otros hipoglucemiantes.

Contraindicaciones:

• Insuficiencia renal (filtrado glomerular <30 ml/min) y hepática.
• Insuficiencia respiratoria y/o cardíaca severa.
• Embarazo o lactancia, cirugía mayor o enfermedad grave.
• Alcoholismo.
• Enfermedad aguda grave o cirugía mayor.
• Durante 24 horas anteriores y posteriores al uso de contrastes yodados.

2. Sulfonilureas (SU)

Estimulan la secreción de la insulina preformada en el páncreas. Reducen el riesgo de complicaciones microvasculares y a largo plazo también las macrovasculares (UKPDS 33, 1998; Holman RR, 2008). Un estudio de gran tamaño (107.806 pacientes) sobre mortalidad y riesgo cardiovascular de los secretagogos demostró un efecto protector de la metformina y, posiblemente, de gliclazida y la repaglinida (Schramm TK, 2011). En el estudio ADVANCE (Patel A, 2008), la estrategia intensiva basado en gliclazida MR fue asociado con un riesgo muy bajo de hipoglucemia severa y de ganancia de peso (Zoungas S, 2010), por eso para varios autores la glicazida es la sulfonilurea de elección. Sus efectos secundarios más frecuentes son el aumento de peso y las hipoglucemias (menor riesgo de hipoglucemia con glimepirida y gliclacida de liberación retardada). Los alimentos interfieren en su absorción (excepto glimepirida) por lo que se administrarán al menos 30 minutos antes de la ingesta.

Contraindicaciones:

• Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática.
• Embarazo, cirugía mayor o enfermedad grave.
• Antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas.
• Insuficiencia hepática (si es leve puede usarse glipizida).
• Enfermedad renal (si es leve-moderada puede usarse gliclazida y glimepirida).

3. Glitazonas [pioglitazona]

En la actualidad en España solamente se comercializa la pioglitazona. Su acción se produce aumentando la captación y el uso de glucosa en músculo y tejido graso. Su eficacia es similar a la de las sulfonilureas y metformina. La pioglitazona redujo ligeramente los eventos CV en pacientes que ya habían tenido un evento previo (Dormandy JA, 2005). Su principal indicación sería en combinación con metformina y un secretagogo en triple terapia o en pacientes con insuficiencia renal. No producen hipoglucemias, sin embargo producen retención de líquidos que puede dar lugar a anemia dilucional, descompensación de una insuficiencia cardíaca ó edemas. También suelen producir un discreto aumento de peso. La pioglitazona tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico ya que aumenta el HDL-colesterol y reduce los triglicéridos. Otros efectos adversos a largo plazo son el aumento de riesgo de osteoporosis y cáncer de vejiga. 

Contraindicaciones: diabetes tipo1, embarazo o lactancia, insuficiencia cardíaca o hepatopatía (realizar controles de enzimas hepáticos).

4. Inhibidores de alfa glucosidasas [acarbosa/miglitol]

Actúan retardando la absorción de hidratos de carbono a nivel intestinal. Son útiles si existe hiperglucemia posprandial con glucemia basal no muy elevada. La acarbosa ha demostrado una reducción de la aparición de eventos CV en un metanálisis (Hanefeld M, 2004). No producen hipoglucemias en monoterapia. Cuando se utilizan en combinación con sulfonilureas, glinidas o insulina pueden producirse hipoglucemias que se tratarán con glucosa oral, pero no con sacarosa (azúcar), debido a que está retardada su absorción. Su efecto secundario más frecuente es la flatulencia que se produce hasta en un 30% de los casos.

Contraindicaciones: embarazo o lactancia, trastornos gastrointestinales (trastornos absorción y digestión, enteropatías inflamatorias), insuficiencia renal severa o cirrosis.

5. Secretagogos de acción rápida: glinidas [repaglinida/nateglinida]

Producen una liberación rápida y de corta duración de insulina a través de un receptor diferente al de las sulfonilureas. La repaglinida es más potente que la nateglinida. Carecen de estudios a largo plazo sobre reducción de complicaciones y mortalidad, aunque un estudio importante demostró un probable efecto cardiovascular protector similar a metformina (Schramm TK, 2011). Son ventajosas para el control de hiperglucemias posprandiales y tienen menor riesgo de hipoglucemias que algunas sulfonilureas (glibenclamida). También pueden ser útiles en pacientes con un horario y distribución de comidas irregular. Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Sus efectos secundarios más frecuentes son la hipoglucemia y ligero aumento de peso. Se debe advertir a los pacientes que omitan la dosis si se saltan una comida ya que podría desencadenar una hipoglucemia.

Contraindicaciones: diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática, embarazo o lactancia e insuficiencia hepática. La repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.

6. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4: inh.DPP-4  [sitagliptina/vildagliptina/saxagliptina/linagliptina]

Actúan inhibiendo a la enzima DPP-4, la cual tiene como función degradar al GLP-1, el cual se libera en el intestino ante la llegada de los alimentos produciendo la liberación de insulina pancreática e inhibiendo la de glucagón de manera glucosa-dependiente. Poseen como principal característica el control de la hiperglucemia sin producir incremento de peso y con una incidencia de hipoglucemias muy baja. Tienen una potencia hipoglucemiante moderada. Se administra en dosis única diaria (sitagliptina, saxagliptina y linagliptina) o en dos dosis (vildagliptina). Están indicadas en tratamiento combinado con metformina y/o sulfonilureas y/o pioglitazona (excepto linagliptina), particularmente si existe riesgo significativo de hipoglucemia. También en tratamiento combinado con tiazolidindionas (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina). En dos ensayos clínicos, uno con saxagliptina y otro con alogliptina, en pacientes con diabetes tipo 2 con un alto riesgo CV o presencia de eventos cardiovasculares no se consiguió reducir el desarrollo de nuevos eventos en comparación a placebo (Scirica BM, 2013; White WB, 2013). En el estudio con saxagliptina se observó un incremento en el número de ingresos por insuficiencia cardiaca.

Contraindicaciones: diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática, embarazo o lactancia. La vildagliptina también está contraindicada en caso de insuficiencia hepática o elevación de transaminasas.

7. Análogos del GLP-1: [exenatida, exenatida semanal, liraglutida y lixisenatida]

Los análogos del GLP-1 son polipéptidos con una estructura similar al GLP-1, pero con modificaciones en su estructura que impiden su degradación por la enzima DPP-4, por lo que tiene una vida media prolongada. Actúan produciendo la liberación de insulina pancreática e inhibiendo la de glucagón de manera glucosa-dependiente. Poseen otros efectos que también son de utilidad como son el enlentecimiento del vaciado gástrico y la disminución del apetito. Reducen la glucemia de una manera eficaz con un bajo riesgo de hipoglucemias y produciendo además pérdida de peso, por lo que es una alternativa útil en pacientes obesos. Exenatida y lixisenatida tienen una acción principalmente posprandial, y liraglutida y exenatida semanal tienen una acción principalmente basal. Sus principales inconvenientes son la necesidad de administración por vía parenteral (subcutánea), su elevado coste y sus efectos adversos (nauseas en las primeras semanas del tratamiento). En la actualidad no poseen estudios sobre su capacidad de reducir la aparición de complicaciones crónicas.

Contraindicaciones: diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática, embarazo o lactancia, insuficiencia renal grave y pancreatitis aguda o crónica.

8. Inhibidores de la SGLT-2: [dapagliflozina]

Actúan a nivel renal inhibiendo al cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 del túbulo proximal lo cual reduce la recaptación de la glucosa del filtrado glomerular, con su consiguiente eliminación a través de la orina. Esto provoca una reducción de la glucemia y pérdida de peso. Además poseen un ligero efecto diurético por lo que tienen un leve efecto hipotensor. Debido a su reciente comercialización carecen de estudios a largo plazo sobre su seguridad, reducción de complicaciones y mortalidad. Están especialmente indicadas en pacientes obesos junto a metformina. Sus efectos adversos más frecuentes son el aumento de las infecciones genito-urinarias.

Contraindicaciones: embarazo o lactancia. No se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (FG <60 ml/min).

Tabla 3. Tratamientos no insulínicos de la diabetes tipo 2 disponibles en España.
	Presentación (comprimidos)	Dosis diaria (mg)	Vida media (horas)
Sulfonilureas
Glibenclamida	5 mg (30 y 100)	2,5-15	10
Gliclazida	30 mg (60 y 100)	30-120	16
Glisentida	5 mg (30 y 100)	2,5-15	4
Glipizida	5 mg (30 y 100)	2,5-15	2-4
Gliquidona	30 mg (20 y 60)	15-90	1-2
Glimepirida	2 mg (30 y 120) 4 mg (30 y 120)	1-6	8
Glinidas
Repaglinida	0,5 mg (90) 1 mg (90) 2 mg (90)	1,5-6	1
Nateglinida	60 mg (84) 120 mg (84) 180 mg (84)	180-540	1,5
Biguanidas
Metformina	500 mg (50) 850 mg (50) 1.000 mg (30)	850-2.550	7
Inhibidores de las α-glucosidasas
Acarbosa	50 mg (30 y 100) 100 mg (30 y 100)	75-300	3
Miglitol	50 mg (30 y 100) 100 mg (30 y 100)	75-300	3
Glitazonas
Pioglitazona	15 mg (28 y 56) 30 mg (28 y 56)	15-30	5-6
Inhibidores DPP-4
Sitagliptina	25 mg (28) 50 mg (28) 100 mg (28 y 56)	100	12
Vildagliptina	50 mg (28 y 56)	100	3
Saxagliptina	2,5 mg 5 mg (28)	5	3,5
Linagliptina	5 mg (28)	5	12
Análogos GLP-1
Exenatida bidiaria	5 μg (pluma) 10 μg (pluma)	10-20 μg	3
Exenatida semanal	2 mg (pluma)	2 mg/semana
Liraglutida	pluma	1,2-1,8 mg	13
Lixisenatida	10 μg (pluma) 20 μg (pluma)	20 μg	3
Inhibidores de la SGLT-2
Dapagliflozina	10 mg (28)	10 mg	13
Combinaciones
Metformina + Pioglitazona	850 + 15 mg (56)	1.700 + 30
Glimepirida + Pioglitazona	2 + 30 mg (28)	2 + 30
	4 + 30 mg (28)	4 + 30
Sitagliptina + Metformina	50 + 1.000 (56)	100 + 2.000
Vildagliptina + Metformina	50 + 1.000 (60)	100 + 2.000
	50 + 850 (60)	100 +1.700
Saxagliptina + Metformina	2,5 + 1.000 (56)	5 + 1.000
	2,5 + 850 (56)	5 + 850
Linagliptina + Metformina	2,5 + 1.000 (56)	5 + 1.000
	2,5 + 850 (56)	5 + 850

Algoritmo de manejo de las hipoglucemias

Algoritmo de manejo de las hipoglucemias
HC: hidratos de carbono.

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Tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular

• Hipertensión arterial: el objetivo es reducir las cifras por debajo de 140/90 mm de Hg (Hansson L, 1998; ADVANCE, 2007; Cooper, 2010; ACCORD, 2010; McBrien K, 2012). En pacientes con cifras de tensión sistólica entre 130-139 mmHg ó tensión diastólica entre 80-89 mmHg deberán instaurarse cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio). Cuando las cifras tensionales sean ≥140 mm de Hg de sistólica o 90 mm de Hg de diastólica a pesar del tratamiento higiénico-dietético, deberá instaurarse tratamiento farmacológico (James PA, 2014).
  
  El tratamiento farmacológico inicial debe incluir un IECA; en caso de intolerancia o efectos secundarios se sustituirá por un ARA II. Si no es suficiente para alcanzar el objetivo se añadirá una tiazida (si filtrado glomerular (FG) >30 ml/min) o un diurético de asa (si FG <30 ml/min); en caso de seguir sin conseguirse el objetivo podrá añadirse un antagonista del calcio y si persistiese el mal control un ß-bloqueante (UKPDS 38, 1998; HOPE, 2000; Lindholm LH, 2002; Whelton PK, 2005; Patel A, 2007; ONTARGET, 2008). 
  
  En diabéticos que hayan sufrido un infarto de miocardio y/o presenten insuficiencia cardíaca debería incluirse siempre un ß-bloqueante debido a que ha demostrado una reducción de la mortalidad (Wiysonge CS, 2007).
   
• Hiperlipidemia: la máxima prioridad en el tratamiento es reducir el LDL colesterol por debajo de 100 mg/dl, por ello en caso de no ser suficiente el tratamiento higiénico-dietético (reducción de grasas saturadas, grasa trans, ingesta de colesterol, pérdida de peso si está indicada e incremento del ejercicio físico) las estatinas serán el tratamiento de primera elección (Pyorala, 1997; Collins R, 2003; Colhoun HM, 2004). En diabéticos con un riesgo CV muy elevado o presencia de evento CV se recomienda reducir el LDL colesterol por debajo de 70 mg/dl utilizando estatinas potentes a altas dosis (Stone NJ, 2013). La terapia hipolipemiante combinada no ha mostrado beneficios en pacientes con diabetes por lo que no se aconseja (ADA, 2014). En caso de existir un nivel de triglicéridos >400 mg/dl, será necesaria la utilización de un fibrato en monoterapia, o asociado a una estatina si además presenta también niveles elevados de LDL-colesterol (esta combinación debe utilizarse con gran precaución por el riesgo de miopatía, por lo que es preciso estar alerta, suspender el tratamiento y determinar la CPK ante síntomas de miositis; la combinación de pravastatina-fenofibrato parece ser la más segura) (Keech A, 2005).
   
• Tratamiento antiagregante: aunque existen abundantes evidencias acerca del beneficio del tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico (AAS) en la prevención tanto primaria como secundaria de eventos cardiovasculares en personas de alto riesgo, no ocurre lo mismo en los individuos con diabetes. En estudios recientes se ha podido constatar su falta de eficacia tanto en la prevención primaria (Calvin, 2009; De Berardis G; ATT, 2009; Ekström N, 2013) como secundaria (Cubbon RM, 2008; Belch J, 2008) de eventos cardiovasculares en diabéticos. Parece que esto es debido a que en ellos existe una resistencia a la acción del AAS a nivel plaquetario. Por todo ello podemos concluir que en la actualidad no hay suficientes evidencias que sustenten la recomendación del uso de AAS en prevención primaria en diabéticos.
  
  Como alternativas se está estudiando su sustitución por otros antiagregantes como el prasugrel (Duzenli MA, 2008; Wiviott SD, 2008).
   
• Tabaquismo: todos los diabéticos fumadores deben ser advertidos del riesgo que supone para ellos el hábito tabáquico y se les debe estimular a su abandono. En estos pacientes pueden utilizarse sustitutos de nicotina (chicles, parches, etc.), bupropion o vareniclina (Eisenberg MJ, 2008). En el caso de utilizar bupropion es preciso controlar la presión arterial y en el de vareniclina debe tenerse especial precaución en pacientes con alteraciones psiquiátricas subyacentes y suspender el fármaco si aparece cualquier síntoma depresivo (AGEMED, 2008).
   
• Obesidad: a todo paciente diabético con sobrepeso u obesidad (IMC >25), se le debe instaurar una dieta hipocalórica y estimular a la realización de ejercicio de manera regular. Pérdidas de peso modestas en torno a un 5-10% del peso corporal es un objetivo eficaz y realista. También existen opciones farmacológicas como son el orlistat, la fluoxetina, los agonistas del GLP-1 o los inhibidores de la SGLT-2 que pueden ayudar en la pérdida de peso (Norris SL, 2004; NICE, 2009; Alemán JJ, 2014).
  
  En aquellos sujetos con una edad comprendida entre los 20 y 60 años, que presentan una obesidad severa (IMC >35 kg/m²) y que no responde a ninguna terapia ha resultado ser una alternativa eficaz el empleo de la cirugía bariátrica, ya que se ha demostrado en ensayos clínicos una reducción importante del peso corporal (-20%), consiguiendo además mejorar de manera sustancial el control glucémico (reducción de 2 puntos la HbA1c), e incluso consiguiendo la remisión de la diabetes en un porcentaje importante de casos (Bucwald H, 2009).

¿Cómo prevenir y tratar la nefropatía diabética?

En el estudio UKPDS se observó que el riesgo de aparición de complicaciones microvasculares (nefropatía, neuropatía y/o retinopatía) se reduce en un 37% en 10 años por cada punto de descenso de la HbA1c (Stratton IM, 2000) e igualmente un 37% por cada 10 mm de Hg de descenso de presión arterial sistólica (UKPDS 38, 1998). Por lo tanto el correcto control de ambos factores es necesario para la prevención y ralentización en la evolución de las complicaciones microvasculares.

• Diagnóstico precoz de nefropatía: se recomienda realizar una determinación anual de microalbuminuria por debajo de los 75 años. El despistaje se realizará mediante la determinación del índice albúmina/creatinina en una muestra de orina matutina. Ante la presencia de albuminuria (ver valores de referencia en tabla 4), es preciso un control aún más estricto de los factores de progresión: HTA, tabaco, dislipemias, prohibición de fármacos nefrotóxicos y tratamiento de las infecciones urinarias (Alcazar R, 2008).
  
  

  Tabla 4. Categorías de albuminuria.
  Categoría	Cociente A/C 1	Descripción
  A1	<30	Normal a ligeramente elevada
  A2	30-300	Moderadamente elevada
  A3	>300	Muy elevada 2
  1 La albuminuria en la tabla se expresa como cociente albúmina/creatinina en mg/g en muestra aislada de orina como determinación más recomendada; las equivalencias en mg/mmol son A1 <3, A2 3-30 y A3 >30 y en albuminuria en orina de 24 horas son A1 <30, A2 30-300 y A3 >300 mg/24 horas. 2 Esta categoría incluye el síndrome nefrótico en el que la albuminuria suele ser >2.200 mg/g (>220 mg/mmol o >2.200 mg/24 horas).

• Cuantificación de la función renal: se recomienda realizar una determinación anual para detectar precozmente su deterioro y posteriormente valorar su evolución. Para su cálculo en diabéticos es preferible utilizar la ecuación del MDRDaunque también puede servir la de Cockcroft y Gault (http://www.fisterra.com/herramientas/calcumed/); ambas nos permiten estimar su valor en función del sexo, la edad (años), la creatinina plasmática (mg/dl) o el peso (Kg) (Rigalleau V, 2005).
• Control de la HTA: su control estricto disminuye en un 29% el riesgo de progresión de la microalbuminuria. El tratamiento de elección de la HTA en diabéticos con microalbuminuria o nefropatía son los IECA o ARA II (HOPE, 2000; Brenner BM, 2001; Parving HH, 2001; Lewis EJ, 2001; Barnett AH, 2004; Patel A, 2007; Gæde P, 2008; Mann JF, 2008).
• Control glucémico: en pacientes con nefropatía se recomienda un adecuado control glucémico (HbA1c ≤7%). En caso de insuficiencia renal grave pueden utilizarse insulina, inhibidores de la DPP-4 (modificando la dosis excepto linagliptina que no tiene eliminación renal), repaglinida y pioglitazona; no pudiendo utilizarse los restantes antidiabéticos (ver tabla:Indicación de fármacos antidiabéticos según el grado de insuficiencia renal) (Gomez-Huelgas R, 2014).
• Fármacos: administrar los fármacos imprescindibles, ajustándolos a las dosis e intervalos adecuados, durante el tiempo estrictamente necesario. El ajuste de la dosis se hará siempre que el FG está por debajo de 60 ml/min (Gómez-Huelgas R, 2014; Bonal J, 2007).
• Microalbuminuria sin HTA: es aconsejable la utilización de un IECA o ARAII. 
• En caso de insuficiencia renal moderada o grave es recomendable la restricción de proteínas por debajo de 0,8 gr/Kg de peso/día (tabla 5) (ADA, 2014).
• Cuando se utilicen IECAS y/o ARA II en pacientes con nefropatía es preciso monitorizar los niveles séricos de potasio por el riesgo de hiperpotasemia.
• Criterios derivación a nefrología:
  • Diabéticos con hipertensión refractaria al tratamiento.
  • Deterioro rápidamente progresivo de la función renal.
  • Hiperpotasemia que no cede tras la suspensión de IECA, ARA II o diurético ahorrador de potasio.
  • Pacientes con afectación severa de la función renal: filtrado glomerular <30 ml/min.
  • Embarazadas con microalbuminuria o afectación de la función renal.
  • Anemia secundaria a la insuficiencia renal.
  • Sospecha de nefropatía no diabética (tabla 5).

Tabla 5. Manejo de la enfermedad renal crónica en pacientes con diabetes.
Filtrado glomerular (ml/min)	Recomendaciones
45-60	Enviar a nefrólogo si posible nefropatía no diabética: Duración diabetes <10 años. Proteinuria intensa. Alteraciones en ecografía renal. Hipertensión refractaria. Rápido deterioro de la función renal. Alteraciones en el sedimento urinario. Valorar necesidad ajuste dosis medicamentos. Monitorizar filtrado glomerular semestralmente. Monitorizar electrolitos anualmente. Cubrir necesidades vit D y calcio.
30-44	Monitorizar filtrado glomerular trimestralmente. Monitorizar electrolitos, bicarbonato, calcemia, fosfatemia, hormona paratiroidea y hemoglobina semestralmente. Valorar necesidad ajuste dosis medicamentos. Enviar a dietista para instaurar dieta baja en proteínas.
<30	Enviar a nefrólogo.

¿Qué frecuencia y contenido pueden tener las visitas de seguimiento?

La frecuencia y el contenido de las visitas dependerán de las características de cada paciente. A continuación sugerimos las recomendaciones en caso de situación estable y con buen control (Cano-Perez FJ, 2011; ADA, 2014). 

Tabla 6. Recomendaciones de control en una situación estable y con buen control metabólico.
Actividades/Frecuencia	Inicio	3 meses	6 meses	Anual
Síntomas hiperglucemia
Síntomas hipoglucemia
Síntomas complicaciones a
Cumplimiento dieta y ejercicio
Cumplimiento farmacológico
Consumo alcohol y tabaco
Autoanálisis sangre b
Intervenciones educativas c
Peso y Presión Arterial
Exploración pies d
Fondo de ojo e
Hemoglobina glicosilada
Perfil lipídico
Filtrado glomerular f
Albuminuria g
ECG
Vacunación gripe h
a Cambios en la agudeza visual, dolor torácico con esfuerzo y en reposo, claudicación intermitente, ortostatismo, alteraciones del ritmo intestinal, impotencia, parestesias, dolores o calambres en piernas o brazos.  b Se revisará cada 3 meses el cuaderno de registro de glucemias. El autoanálisis se considera imprescindible en aquellos pacientes que reciben tratamiento con insulina. Puede ser útil en los tratados con sulfonilureas o glinidas para detectar hipoglucemias. c Generalidades, alimentación, ejercicio físico, consejo antitabaco, actuación en situaciones especiales, cuidado pies, detección y manejo hipoglucemias, realización de autoanálisis y técnica manejo insulina (si procede). d Inspección, palpación pulsos y exploración sensibilidad con monofilamento y/o diapasón. Además índice tobillo/brazo si: ausencia pulsos, claudicación intermitente y/o presencia de úlceras. e En caso de utilizarse para el despistaje retinografía digital se puede realizar la exploración cada dos años, excepto en los siguientes casos: pacientes mal controlados, con diabetes de más de 20 años de evolución, tratados con insulina o con grados iniciales de retinopatía; a los cuales se les debe realizar anualmente (Echouffo-Tcheugui JB, 2013). Se recomienda además revisión de agudeza visual y presión intraocular cada 2 años. f Se determinará el filtrado glomerular mediante ecuación de MDRD o Cockcroft y Gault, para lo cual será preciso conocer el valor de la creatinina plasmática. g La cuantificación de la microalbuminuria se realizará mediante la determinación del índice albúmina/creatinina en una muestra de orina matutina. h Además de la vacuna antigripal anualmente, se recomienda la vacuna neumocócica al diagnóstico de la diabetes y la revacunación después de los 64 años si han pasado al menos 5 años de la primera dosis y si la primera dosis fue puesta antes de los 65 años. También es recomendable la vacunación contra la hepatitis B en pacientes con insuficiencia renal.